骨肉瘤是最常见的骨癌类型，是儿童和青少年与癌症相关的死亡的第二大主要原因。骨肉瘤通常表现出高度侵略性的行为，因此，转移性疾病患者的不良结局很差，其5年总生存率仅为20％。在过去的三十年中，包括外科手术和化学疗法在内的多学科治疗基本上未发生变化。但是，这些疗法的预期收益因不良反应和高复发率而受到削弱。因此，骨肉瘤提出了巨大的临床挑战，确定潜在的治疗靶点至关重要。2021年1月27日，南京大学曲乐，Chen Cheng，褚晓源，葛京平，周文泉，海军军医大学大学王林辉，周许辉共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Genome-wide CRISPR-Cas9 screen identified KLF11 as a druggable suppressor for sarcoma cancer stem cells”的研究论文，该研究为了确定肉瘤癌症干细胞（CSC）的关键调控因子，进行了基于报告基因的全基因组CRISPR-Cas9筛选，并发现了Kruppel样因子11（KLF11）作为最佳候选者。体外和体内功能定义了KLF11在CSC中的负作用。从机理上讲，KLF11和YAP / TEAD与相邻的DNA位点结合在一起并具有直接的相互作用。KLF11募集了SIN3A / HDAC来抑制YAP / TEAD的转录输出，进而促进KLF11转录，形成一个负反馈环。但是，在CSC中，由于KLF11的表观遗传沉默而失去了这种负反馈，从而导致持续的YAP激活。低KLF11与肉瘤患者预后不良和化疗反应有关。噻唑烷二酮对KLF11的药理激活可有效恢复化疗反应。总体而言，该研究确定KLF11是肉瘤CSC中的负调节剂和潜在的治疗靶标。
骨肉瘤是最常见的骨癌类型，是儿童和青少年与癌症相关的死亡的第二大主要原因。骨肉瘤通常表现出高度侵略性的行为，因此，转移性疾病患者的不良结局很差，其5年总生存率仅为20％。在过去的三十年中，包括外科手术和化学疗法在内的多学科治疗基本上未发生变化。但是，这些疗法的预期收益因不良反应和高复发率而受到削弱。因此，骨肉瘤提出了巨大的临床挑战，确定潜在的治疗靶点至关重要。骨肉瘤的高复发率和治疗失败促使研究人员将注意力集中在称为癌症干细胞（CSC）的独特细胞亚群上。CSC表现出持续的自我更新潜能和启动肿瘤的能力，从而有助于肿瘤发生，治疗抵抗，复发以及在某些情况下转移。确认控制CSC传播的潜在机制是一个活跃的研究领域，这是有希望的，即传统化学疗法与特定CSC抑制剂的组合将提高治疗成功率甚至根除癌症。遗传筛选是识别各种癌症特征基因的强大工具。近年来，CRISPR-Cas9系统已被广泛应用于鉴定与癌细胞存活和耐药有关的基因。然而，关于CSC中的CRISPR筛选的报道很少。在这项研究中，通过全基因组CRISPR筛选和深入的机理研究，确定了Kruppel样因子11（KLF11）是骨肉瘤CSC的关键负调节剂，并证明了KLF11的下调有助于CSC的干性，重点在于其参与调控Yes关联蛋白（YAP）的转录活性。KLF11的药理激活与化疗协同治疗骨肉瘤。更一般而言，该研究建议KLF11可以作为肉瘤CSC的通用调节因子。https://advances.sciencemag.org/content/7/5/eabe3445
文章来源：iNature
